Effect of combined sedation using multiple drugs on inflammatory cytokines in patients with acute respiratory distress syndrome

Abstract he innate immune response plays an important role in the pathophysiology of acute respiratory distress syndrome (ARDS); however, no drug has been proven to be beneficial in the management of ARDS. Therefore, the aim of this study was to investigate the effects of using combined sedatives on systemic inflammatory responses in patients with ARDS. A total of 90 patients with ARDS and an intubation time of > 120 h were randomly divided into the propofol group (group P), midazolam group (group M), and combined sedation group (group U). Patients in groups P and M were sedated with propofol and midazolam, respectively, whereas patients in group U were sedated with a combination of propofol, midazolam, and dexmedetomidine. The dosage of sedatives and vasoactive drugs, duration of mechanical ventilation, and incidence of sedative adverse reactions were documented. The dosage of sedatives and vasoactive drugs, as well as the incidence of sedative adverse reactions in group U, was significantly lower than those in groups P and M. Similarly, the duration of mechanical ventilation in group U was significantly shorter than that in groups P and M. Hence, inducing sedation through a combination of multiple drugs can significantly reduce their adverse effects, improve their sedative effect, inhibit systemic inflammatory responses, and improve oxygenation in patients with ARDS

Avaliação do papel de HSPB1 na modulação da autofagia induzida por PRL em células-beta / Unveiling the role of HSPB1 in PRL-induced autophagy modulation in beta-cells

O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença metabólica, caracterizada pela desregulação glicêmica, que ocorre devido a um ataque autoimune. A insulinoterapia é o tratamento clássico para o DM1. Contudo, alguns pacientes que apresentam essa doença não respondem de forma eficiente a este tratamento e apresentam episódios frequentes de hipoglicemia severa e despercebida (pacientes hiperlábeis). Essas complicações comprometem de forma significativa a qualidade de vida dessas pessoas. O transplante de ilhotas é uma importante alternativa para o tratamento de pacientes hiperlábeis com DM1. No entanto, essa terapia apresenta restrições como a necessidade de mais de um doador por transplante e significativa morte das ilhotas devido ao estresse provocado pelo procedimento de isolamento, além da morte promovida pelo sistema imune do paciente nos primeiros momentos pós-transplante. A autofagia é um mecanismo de reciclagem de componentes citoplasmáticos que é fundamental para a homeostase celular. Em condições de estresse, este mecanismo é ativado acima do seu nível basal, promovendo a degradação de agregados proteicos e organelas defeituosas, evitando assim, danos celulares que comprometam a viabilidade da célula. Trabalhos realizados por nosso grupo têm mostrado a citoproteção que PRL promove em células-beta, reduzindo a apoptose induzida por citocinas pró-inflamatórias. Também demonstramos o papel essencial de HSPB1 na inibição de apoptose induzida por PRL após o tratamento com citocinas. Além disso, resultados recentes de nosso laboratório mostraram um aumento nos níveis de autofagia em células-beta após sua exposição a citocinas, bem como uma restauração a níveis normais na presença de PRL. Visando um melhor entendimento do papel da PRL na modulação da autofagia em células-beta, o objetivo desse projeto foi estudar se HSPB1 também é essencial no mecanismo de regulação da autofagia induzido por PRL.Para tal, fizemos experimentos em modelos de células-beta MIN6, MIN6 silenciadas para HSPB1 (MIN6-shHSPB1) e MIN6 com sequencia short hairpin aleatória (MIN6- SsC), medindo a morte celular através de ensaios de viabilidade, e ensaios de western blot para avaliar os níveis de marcadores de autofagia e fluxo autofágico (degradação de autofagossomos), tratando as células com citocinas, prolactina e indutores ou inibidores de autofagia. Os resultados mostraram que a modulação da autofagia ocasionada pela prolactina em células-beta se dá, em parte, através de HSPB1. O tratamento com prolactina foi capaz de inibir a morte celular induzida por citocinas, mesmo na presença de cloroquina, um bloqueador de autofagia, o que nos levou a concluir que a autofagia não é uma via envolvida na citoproteção de células beta induzida por PRL. Os resultados gerados nesse estudo contribuíram para uma melhor compreensão dos eventos moleculares induzidos por PRL em células-beta, e poderão permitir a inferência de novas abordagens que melhorem a citoproteção, cultura e transplante dessas células em pacientes com diabetes tipo 1

Type 1 diabetes mellitus is a metabolic disease characterized by glycemic dysregulation, which occurs due to an autoimmune destruction of beta-cells. Insulin therapy is the gold standard treatment for DM1. However, some DM1 patients do not respond efficiently to this treatment and suffer frequent episodes of severe hypoglycemia unawareness. Since this complication jeopardizes the quality of life of these people, Islet transplantation is a therapeutic alternative indicated to treat these patients. However, besides the lack of enough organ donors, the loss of beta cells during both the isolation as well as the infusion of islets into the recipient induce a great estresse and thus a significant cell death is one of the drawbacks of this procedure. Autophagy is a mechanism of recycling cytoplasmic components and is essential for cellular homeostasis. Under estresse conditions, this mechanism is activated above basal levels, promoting the degradation of protein aggregates and defective organelles, thus avoiding cell damage that could compromise cell viability. Studies carried out by our group have shown not only that PRL promotes cytoprotection in beta-cells, reducing pro-inflammatory cytokines-induced apoptosis, but also that HSPB1 plays an essential role in this inhibition of apoptosis mediated by PRL after treatment with cytokines. Moreover, recent results from our laboratory showed an increase in autophagy levels in beta-cells after exposure to cytokines, as well as a restauration to normal levels in the presence of PRL. In order to better understand the role of PRL in the modulation of autophagy in these cells, the aim of this project is to study whether HSPB1 is also essential in the mechanism of autophagy regulation induced by PRL. Using MIN6 beta cell models where HSPB1 was silenced (MIN6-shHSPB1) or not (MIN6-SsC), we studied cell death by viability assays. Moreover, western blot assays were performed in order to assess levels of autophagy and autophagic flux markers in the cells.Our results showed that HSPB1 in one of the mediators of PRL-induced modulation of autophagy. Nevertheless, since hormonal treatment was still able to inhibit cytokinesinduced cell death even in the presence of chloroquin, an autophagy blocker, we conclude that autophagy is not a signaling pathway involved in PRl-induced beta-cell cytoprotection. Altogether, the results shown in this study may help to increase the knowledge of the molecular events induced by PRL in beta-cells, and may allow to infer new approaches to improve cytoprotection, culture and transplantation of these cells into type 1 diabetic patients

Insulina regula a translocação nuclear de NF-κB p65, inflamação e morte celular em modelo experimental de sepse em camundongos diabéticos / Insulin regulates NF-κB p65 nuclear translocation, inflammation and cell death in septic diabetic mice

Sepse é uma resposta sistêmica e deletéria do indivíduo a uma infecção, sendo um importante problema de saúde pública. Pacientes diabéticos são bastante afetados representando cerca de 22% de todos os pacientes sépticos. A suscetibilidade para o desenvolvimento de sepse no diabetes, bem como a ação da insulina em modular alguns parâmetros imunológicos necessitam de maiores esclarecimentos O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tratamento com insulina em um modelo murino de diabetes e sepse. Camundongos C57BL/6 foram tornados diabéticos por administração de aloxana. Os seguintes parâmetros foram analisados vinte e quatro horas após a ligadura cecal e punção (CLP): (a) interleukine (IL)-6, IL-10, chemokine (C -C motif) ligand 2 (CCL2) e tumor necrosis fator (TNF ) -α no soro; (b) os níveis de IL-1ß, IL-6, TNF-α, IL-10, chemokine (C -X-C motif) ligand (CXCL)-1 e CXCL2 no lavado peritoneal (LPe) e broncoalveolar (LBA), bem como nos rins e fígado; (c) contagens celulares totais e diferenciais em LPe e LBA; (d) capacidade endocítica de neutrófilos e produção de espécies reactivas de oxigénio (ERO); (e) níveis de apoptose e necrose no baço e níveis relativos de células CD4+ e CD8+; (f) resultados histopatológicos de pulmão, rim e fígado; e (g) níveis de translocação nuclear de NF-κB p65. Camundongos diabéticos-CLP exibiram concentrações séricas aumentadas de TNF-α, IL-6, CCL2, IL-1, IL-6, CXCL1, CXCL2 e IL-10 e contagens de neutrófilos em LPe. A capacidade endocítica dos neutrófilos e a produção de ERO apresentavam-se reduzidas em animais CLP-diabéticos e os níveis de IL-6, TNF-α, CXCL1 e CXCL2 em LBA e IL-1ß, IL-6, CXCL1 e CXCL2 nos homogenados renais aumentaram diabéticos -CLP. O tratamento destes com insulina reduziu os nívies de citocinas séricas, aumentou a concentração de citocinas e a migração celular para o Lpe, restaurou a capacidade endocítica e a produção de ERO e reduziu a translocação nuclear NF-κB p65 no tecido renal. Estes dados sugerem que a insulina modula a produção/libertação de citocinas, regula a migração celular, a apoptose, a necrose e a translocação nuclear de NF-κB p65 na sepse induzida por CLP em camundongos diabéticos.

Sepsis is a systemic and harmful response of the individual to infection and is an important public health problem. Diabetic patients are greatly affected representing about 22% of all septic patients. The susceptibility to sepsis development in diabetic individuals and insulin action in modulating some immunological parameters require further clarification. The aim of this study was to evaluate the effects of insulin treatment in a mouse model of diabetes and sepsis. C57BL/6 mice were rendered diabetic by alloxan administration. The following parameters were analyzed twenty-four hours after a cecal ligation and puncture (CLP): (a) interleukin (IL)-6, IL-10, chemokine (C-C motif) ligand 2 (CCL2), and tumor necrosis factor (TNF) - α levels in serum; (b) IL-1ß, IL-6, TNF-α, IL-10, chemokine (C-X-C motif) ligand (CXCL)1 and CXCL2 levels in peritoneal lavage (PeL) and bronchoalveolar lavage (BAL) fluid, as well as in the kidneys and liver; (c) total and differential cell counts in PeL and BAL fluid; (d) neutrophil endocytic capacity and reactive oxygen species (ROS) production; (e) spleen cell apoptosis and necrosis levels and relative CD4+ and CD8+ T cell levels; (f) lung, kidney, and liver histopathological results; and (g) NF-kB p65 nuclear translocation levels. Diabetic-CLP mice exhibited increased serum TNF-α, IL-6, CCL2, IL-1, IL-6, CXCL1, CXCL2 and IL-10 concentrations and neutrophil counts in PeL fluid. Neutrophil endocytic capacity and ROS production were decreased in diabetic-CLP mice, and IL-6, TNF- α, CXCL1 and CXCL2 leves in BAL fluid and IL-1ß, IL-6, CXCL1 and CXCL2 levels in kidney homogenates were increased in diabetic-CLP mice. Treatment of these mice with insulin reduced serum cytokine levels increased cytokine and cell migration into PeL fluid, and restored neutrophil endocytic capacity and ROS production and NF-kB p65 nuclear translocation in the kidney. These data suggest that insulin modulates cytokine production/release, regulates cellular migration, apoptosis, necrosis and NF-kB p65 nuclear translocation in CLP-induced sepsis in diabetic mice.

Eficacia y seguridad del uso de maraviroc para el tratamiento de VIH-1 con tropismo ccr5 positivo, en pacientes multidrogorresistentes en estadio sida / Efficacy and safety of the use of maraviroc for the treatment of HIV-1 with ccr5 positive tropism in multidrug-resistant patients in AIDS stage

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: El presente dictamen presenta la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de maraviroc para el tratamiento de pacientes infectados con VIH01 con tropismo CCR5 positivo, multidrogorresistentes, en estadio SIDA. Aspectos Generales: Hacia el final de 2014, alrededor de 36.9 millones de personas en el mundo vivian con VIH. De estas, aproximadamente 1.2 millones murieron por causas relacionadas al VIH ese mismo año. Las terapias antirretrovirales han permitido reducir el número de muertes en un 42% desde el 2004. Tecnología Sanitaria de Interés: Maraviroc es un antagonista del receptor de quimoquina C-Ctipo 5 (CCR5 por sus siglas en inglés) en las membranas de los linfocitos CD4. El receptor CCR5, junto con el receptor de quimioterapina C-X-C tipo 4 (CXCR4 por sus siglas en inglés), son los co´receptores más relevantes en la infección con VIH-1, ya que permiten la fusión de las membranas celular y viral, y la consecuente entrada del ARN viral al citoplasma. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de maraviroc para el tratamiento de VIH-1 con tropismo CCR5 positivo, en pacientes multidrogorresistentes en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de gruposdedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) y The USA Department of human and health services (DHHS); y especializados en VIH como The British HIV Association (BHIVA), The International \r\nAntiviral Society (IAS), The British Columbia Centre for Excellence in HIV/AIDS (BC-CfE) y The European AIDS Clinical Society. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de maraviroc como tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 con tropismo CCR5, multidrogorresistentes y en estadio SIDA. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: A la fecha (Mayo 2016) no existe evidencia de ensayos clínicos en fase III que \r\ncomparen directamente la eficacia y seguridad de maraviroc vs enfuvirtide en la población de pacientes con SIDA, multidrogorresistentes e infectados con VIH-1 con tropismo CCR5 positivo. Sin embargo, se toma como evidencia indirecta dos ensayos clínicos multicéntricos de fase III que evaluaron la eficacia y seguridad de maraviroc en comparación con placebo, y un posterior análisis de sub-grupo de los mismos, así como estudios sobre los eventos adversos relacionados al uso de enfuvirtide. El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI, aprueba por el periodo de 2 años a partir de la fecha de publicación del presente \r\nFiesT Es. dictamen preliminar, el uso de maraviroc para el tratamiento de pacientes infectados con VIH-1 con tropismo CCR5 positivo, multidrogorresistentes y en estadio SIDA, ya que se ha demostrado su eficacia en dicha sub-población de pacientes con VIH-1, y representa un beneficio para la calidad de vida de estos pacientes y un menor costo para la institución.

Efeito dos tratamentos com ácido acetilsalicílico e celecoxibe na expressão de citocinas e no comportamento de linhagens celulares de carcinoma epidermoide de boca / Effect of treatment with aspirin and celecoxib on the expression of cytokines and behavior of cell lines of squamous cell carcinoma

Quatro décadas de pesquisas mostraram que muitos mecanismos inflamatórios estão intrinsecamente ligados ao desenvolvimento e manutenção do câncer, e ainda, que as citocinas inflamatórias exercem papel primordial nessa relação. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem reduzir o desenvolvimento neoplásico por afetar a produção de citocinas inflamatórias pelas células neoplásicas. No entanto, até o momento não foi bem definido se o tratamento com AINEs é capaz de modular a expressão de citocinas inflamatórias por células do carcinoma epidermoide oral (CEO). O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão de citocinas inflamatórias em linhagens celulares de CEO após tratamento com ácido acetilsalicílico (AAS) e celecoxibe (CLX). Foi realizado screening da expressão de 84 citocinas e quimiocinas, através de PCR array, das linhagens SCC4, 9 e 25 tratadas com doses de AAS e CLX próximas às concentrações plasmáticas dos fármacos em humanos. Os resultados mostraram que AAS e CLX modularam a expressão de citocinas e que as linhagens responderam de maneira diferente aos tratamentos. Observou-se aumento de expressão de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1?, IL-8 e TNF na SCC9 e 25, assim como diminuição de expressão de ACKR4 e CXCL10 na SCC4 e 9.

Four decades of research have shown that many inflammatory mechanisms are intrinsically linked to the development and maintenance of cancer and that inflammatory cytokines play pivotal role in this association. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can reduce neoplastic growth on affecting the production of inflammatory cytokines by the neoplastic cells. So far, it is not well established if the treatment with NSAIDs can modulate the expression of inflammatory cytokines by OSCC cells. The objective of this study was to evaluate the expression of inflammatory cytokines by OSCC cell lines after treatment with acetylsalicylic acid (ASA) and celecoxib (CLX). Eighty-four cytokines and chemokines mRNA expression were screened by PCR array on SCC4, 9 and 25 cell lines treated with ASA and CLX at plasma concentrations in humans. The results showed that ASA and CLX modulate the expression of cytokines with all cell lines responding differently to the treatments. Increased expression of proinflammatory cytokines such as IL-1?, IL-8 and TNF in SCC9 and 25, and reduced expression of ACKR4 and CXCL10 in SCC4 and 9, was observed. Thus it follows that the treatments of lines SCC4, SCC9 and SCC25 with ASA and CLX at the next plasma concentrations in humans are able to modulate the gene expression of inflammatory cytokines.

Efeito dos tratamentos com ácido acetilsalicílico e celecoxibe na expressão de citocinas e no comportamento de linhagens celulares de carcinoma epidermoide de boca / Effect of treatment with aspirin and celecoxib on the expression of cytokines and behavior of cell lines of squamous cell carcinoma

Quatro décadas de pesquisas mostraram que muitos mecanismos inflamatórios estão intrinsecamente ligados ao desenvolvimento e manutenção do câncer, e ainda, que as citocinas inflamatórias exercem papel primordial nessa relação. Os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) podem reduzir o desenvolvimento neoplásico por afetar a produção de citocinas inflamatórias pelas células neoplásicas. No entanto, até o momento não foi bem definido se o tratamento com AINEs é capaz de modular a expressão de citocinas inflamatórias por células do carcinoma epidermoide oral (CEO). O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão de citocinas inflamatórias em linhagens celulares de CEO após tratamento com ácido acetilsalicílico (AAS) e celecoxibe (CLX). Foi realizado screening da expressão de 84 citocinas e quimiocinas, através de PCR array, das linhagens SCC4, 9 e 25 tratadas com doses de AAS e CLX próximas às concentrações plasmáticas dos fármacos em humanos. Os resultados mostraram que AAS e CLX modularam a expressão de citocinas e que as linhagens responderam de maneira diferente aos tratamentos. Observou-se aumento de expressão de citocinas pró-inflamatórias como a IL-1?, IL-8 e TNF na SCC9 e 25, assim como diminuição de expressão de ACKR4 e CXCL10 na SCC4 e 9.

Four decades of research have shown that many inflammatory mechanisms are intrinsically linked to the development and maintenance of cancer and that inflammatory cytokines play pivotal role in this association. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) can reduce neoplastic growth on affecting the production of inflammatory cytokines by the neoplastic cells. So far, it is not well established if the treatment with NSAIDs can modulate the expression of inflammatory cytokines by OSCC cells. The objective of this study was to evaluate the expression of inflammatory cytokines by OSCC cell lines after treatment with acetylsalicylic acid (ASA) and celecoxib (CLX). Eighty-four cytokines and chemokines mRNA expression were screened by PCR array on SCC4, 9 and 25 cell lines treated with ASA and CLX at plasma concentrations in humans. The results showed that ASA and CLX modulate the expression of cytokines with all cell lines responding differently to the treatments. Increased expression of proinflammatory cytokines such as IL-1?, IL-8 and TNF in SCC9 and 25, and reduced expression of ACKR4 and CXCL10 in SCC4 and 9, was observed. Thus it follows that the treatments of lines SCC4, SCC9 and SCC25 with ASA and CLX at the next plasma concentrations in humans are able to modulate the gene expression of inflammatory cytokines.

Análise clínica e de citocinas no fluido gengival de pacientes com periodontite agressiva - estudo longitudinal / Clinical and cytokines analyzes on the gingival fluid of patients with aggressive periodontitis - longitudinal study

O objetivo deste estudo foi avaliar os parâmetros clínicos periodontais: profundidade clínica de sondagem, nível clínico de inserção e sangramento a sondagem e os níveis de IL-17, M-CSF, GM-CSF, MCP-1, ICAM-1 IL-8, IL-10, IL-1?, TNF-?, IL-4 no fluido gengival de pacientes portadores de periodontite agressiva, comparando esses valores aos dados obtidos de sujeitos periodontalmente saudáveis, além de comparar os dados clínicos e imunológicos iniciais aos obtidos após um ano de tratamento nos pacientes com periodontite agressiva. Foram selecionados 37 pacientes portadores de periodontite agressiva e oito pacientes periodontalmente saudáveis, utilizados como grupo controle. Após a realização do exame clínico periodontal em todos os dentes, foi escolhido um sítio profundo de cada paciente com paeriodontite e um sítio raso dos pacientes saudáveis para coleta do fluido gengival. Todos os pacientes receberam tratamento periodontal que consistiu de orientação de higiene bucal, raspagens, remoção de fatores de retenção do biofilme bacteriano, polimento e uso de antibióticos. As amostras obtidas foram processadas e analisadas com um painel de 10 citocinas através de um ensaio multiplex. As análises estatísticas mostraram que não houve diferença estatisticamente significante entre os doentes e os saudáveis em relação a GM-CSF, IL-4, IL-8 e MCP-1.

Quando foi feita a comparação longitudinal dos pacientes com periodontite agressiva, houve aumento após o tratamento para GM-CSF, ICAM-1, IL-4, IL-10, IL-17, MCP-1 e TNF-?. Com isso, pode-se concluir que mesmo após o tratamento periodontal com consultas trimestrais de manutenção e melhora dos parâmetros clínicos nos pacientes com PA que tinham um baseline mais inflamado, foi observado que alguns biomarcadores continuaram elevados, o que pode significar que esses pacientes continuam a apresentar atividade de doença ou que alguns desses biomarcadores não têm significância clínica para esses pacientes.

The aim of this study was to evaluate the periodontal clinical parameters: clinical probing depth, clinical attachment level and bleeding on probing and the IL-17, M-CSF, GM-CSF, MCP-1, ICAM-1, IL-8, IL-10, IL-1?, TNF-? and IL-4 levels in gingival crevicular fluid of aggressive periodontitis subjects, comparing these values with some data obtained from periodontal healthy patients, and also comparing clinic and immunologic initial data with the obtained after one year of treatment of aggressive periodontitis. The sample had 37 patients with aggressive periodontitis and 8 subjects clinically healthy, as control group. After the full periodontal examination, each patient with periodontitis had a deep site chosen, and a shallow site of the healthy ones, for collecting gingival fluid. All patients received periodontal treatment with oral hygiene, scaling, removal of retention factors, polishing and antibiotics. The obtained samples were processed and analyzed with a panel of 10 cytokines through a multiplex test. The statistical analyzes showed that there was no significant statistical difference between subjects with PA and healthy subjects with regard to GM-CSF, IL-4, IL-8 and MCP-1 levels.When longitudinal comparison of the subjects was made, it was noted some increase for GM-CSF, ICAM-1, IL-4, IL-10, IL-17, MCP-1 and TNF-?. Then, it can be concluded that, even after the periodontal treatment with trimestral maintenance and improvement on the clinical parameters, some biomarkers are still elevated, what can mean one of those possibilities: or the patients are still presenting some activity of the disease, or that some of these biomarkers don't have any clinical significance for this patients.

Efectividad y seguridad de sorafenib en pacientes con cáncer renal de células claras, metastásico, sin respuesta a inhibidores de tirosin-quinasa o citoquinas (interleuquina o interferón), riesgo bajo-intermedio / Effectiveness and safety of sorafenib in patients with clear-cell, metastatic renal cancer without response to tyrosine kinase inhibitors or cytokines (interleukin or interferon), low-intermediate risk

Introducción: en el mundo, en relación con la frecuencia de todos de cánceres de cualquier localización, el cáncer renal se encuentra dentro de los diez más frecuentes en hombres y el catorceavo en mujeres (1). Existen varias opciones terapéuticas de segunda línea en aquellos pacientes con cáncer renal avanzado o metastásico, sin respuesta a inhibidores de tirosina-quinasa o citoquinas, que pueden incluir medicamentos como: Inhibidores de mTOR (Temsirolimus, everolimus), inhibidores de tirosinquinasa (Sunitinib, sorafenib, pazopanib, axitinib), y otros inhibidores de la angiogénesis como bevacizumab. Dadas las opciones planteadas se hace necesario conocer la efectividad y la seguridad de estas intervenciones. Objetivo: examinar los beneficios y riesgos del uso de sorafenib como uno de los criterios para informar la toma de decisiones relacionada con la posible inclusión de tecnologías en el Plan Obligatorio de Salud, en el marco de su actualización ordinaria para el año 2015. Metodología: la evaluación fue realizada de acuerdo con un protocolo definido a priori por el grupo desarrollador. Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, Database of Abstracts of Reviews of Effects, LILACS y Google, sin restricciones de idioma, fecha de publicación y tipo de estudio. Las búsquedas electrónicas fueron hechas en noviembre de 2014 y se complementaron mediante búsqueda manual en bola de nieve y consulta con expertos temáticos. La tamización de referencias se realizó por dos revisores de forma independiente y los desacuerdos fueron resueltos por consenso. La selección de estudios fue realizada mediante la revisión en texto completo de las referencias preseleccionadas, verificando los criterios de elegibilidad predefinidos. Las características y hallazgos de los estudios fueron extraídos a partir de las publicaciones originales. Resultados: Efectividad existe mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de sorafenib comparado con placebo, con un HR 0,44 (IC 95 % 0,35-0,55; I2 11%) mediante comparación indirecta; se reportó mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de sunitinib comparado con sorafenib, con un HR 1,63 (IC 95% 1,09- 2,45); mejoría significativa para el desenlace de supervivencia libre de progresión a favor de axitinib comparado con sorafenib, con un HR 0,67 (IC 95% 0,54- 0,81). Seguridad: mediante comparación indirecta, reportó que el axitinib disminuye del 45% del abandono de terapia secundaria a eventos adversos cuando se compara con sorafenib (IC 95% 0,24-0,84). No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para los desenlaces de: abandono de terapia y diarrea. Para el desenlace de fatiga se presenta un incremento del riesgo con axitinib comparado con sorafenib, RR 2,30 (IC 95% 1,34-4,10). Sorafenib incrementa el riesgo de reacción cutánea mano-pie comparado con axitinib, RR 0,31 (IC 95% 0,17-0,52), así como, incremento del riesgo de rash, RR 0,10 (IC 95% 0,02-0,41) en la misma comparación. El axitinib incrementa el riesgo de estomatitis RR 8,1 (IC 95% 1,1->100). Conclusiones: efectividad: Sorafenib presenta mejoría significativa en la supervivencia libre de progresión cuando se compara con placebo. Al comparar de manera indirecta sorafenib con otros agentes como axitinib y sunitinib, se reportó mejoría de la supervivencia libre de progresión significativa clínicamente a favor de axitinib y sunitinib. No se reportaron desenlaces de efectividad clínicamente significativos con otros agentes como: pazopanib, everolimus, temsirolimus. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de inclusión y que comparara sorafenib con bevacizumab, ni evidencia que reporte los desenlaces de supervivencia global y calidad de vida. Seguridad: En relación con la seguridad del tratamiento de segunda línea con sorafenib se evidencia de manera general un aumento del riesgo de presentar eventos adversos grado III/IV. Al evaluar el desenlace de abandono de terapia secundaria a eventos adversos se evidencia que sorafenib aumentó el riesgo, comparado con axitinib. Para el desenlace de reacción cutánea mano-pie el uso de sorafenib presenta aumento del riesgo comparado con placebo, pazopanib, axitinib y everolimus. Sorafenib reporta aumento de riesgo de presentar rash comparado con axitinib, así como, de diarrea cuando se compara con placebo. En esta revisión no se identificó evidencia que cumpliera con los criterios de elegibilidad y que comparara sorafenib con bevacizumab.(AU)

Avaliação de marcadores inflamatórios séricos em indivíduos com diabetes mellitus tipo 2 após tratamento periodontal intensivo não-cirúrgico: estudo clínico randomizado / Evaluation of serum inflammatory markers in individuals with type 2 diabetes mellitus after intensive non-surgical periodontal therapy: a randomized clinical trial effects

O objetivo deste trabalho foi comparar os efeitos sorológicos e clínicos de dois protocolos de terapias periodontais em indivíduos com diabetes tipo 2 (DMT2) e periodontite crônica. Foram analisados 36 pacientes, randomizados em dois grupos: um grupo recebeu terapia intensiva de raspagem e alisamento radicular (INT; n=18) e outro recebeu apenas raspagem supragengival (SUP; n=18). Os grupos foram avaliados quanto aos parâmetros clínicos periodontais e marcadores inflamatórios séricos, antes e após 6 meses do tratamento periodontal. O exame clínico periodontal avaliou: placa visível (IP), índice gengival (IG), supuração (SUPUR), profundidade clínica de sondagem (PCS) e nível clínico de inserção (NCI). Amostras sanguíneas foram obtidas para análise de marcadores inflamatórios e hemoglobina glicada (HbA1c). Os marcadores de inflamação avaliados foram: interleucina (IL)-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17, fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF), fator estimulador de colônias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF), interferon- (IFN-), proteína quimiotática de monócito-1 (MCP-1), proteína inflamatória de macrófago-1 (MIP-1) e fator de necrose tumoral (TNF-), através do imunoensaio multiplex (Bioplex). Ambas as terapias resultaram na melhora de quase todos os parâmetros clínicos periodontais (p<0,05), com exceção do NCI (p=0,09) no grupo SUP. Não houve diferença significativa para os níveis de IL-1, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13, MIP-1 e TNF- (p>0,05), após tratamento, em ambas as terapias. Houve redução significativa de IL-6 (p=0,01), IL-12 (p=0,04) e MCP-1 (p=0,02) no grupo INT e de GCS-F nos grupos SUP (p=0,04) e INT (p=0,01). Os níveis de IL-2, IL-7, IL-8, IL-17, GM-CSF e IFN- não foram detectados. A terapia INT tem um efeito benéfico na redução dos níveis séricos de IL-6, IL-12 e MCP-1, na redução de PCS em sítios profundos e no ganho de inserção quando comparado à terapia supragengival em um período de 6 meses...

The objective of this study was to compare the serological and clinical effects of two periodontal therapies in individuals with type 2 diabetes (T2DM) and chronic periodontitis. 36 patients were analyzed, randomized into two groups: one group received intensive t of scaling and root planing (INT, n=18) and another received only supragingival scaling (SUP, n=18). The groups were evaluated for periodontal parameters and serum inflammatory markers before and after 6 months of periodontal treatment. The periodontal parameters assessed were: visible plaque (PI), gingival index (GI), suppuration (SUP), probing pocket depth (PPD) and clinical attachment level (CAL). Blood samples were obtained for analysis of inflammatory markers and glycated hemoglobin (HbA1c). The inflammatory markers evaluated were: interleukin (IL)- 1 , IL- 2, IL -4, IL -5, IL -6, IL -7 , IL-8 , IL-10 , IL-12 , IL-13 , IL -17, granulocyte colony-stimulated factor (G -CSF), colony stimulating factor granulocyte-macrophage (GM -CSF), interferon - (IFN - ), monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) , macrophage inflammatory protein-1 (MIP-1 ) and tumor necrosis factor (TNF- ) through a multiplex immunoassay (Bioplex). Both therapies resulted in improvement of almost all periodontal clinical parameters (p<0.05), with the exception of the NCI in SUP group. There was no significant difference for (IL )- 1 , IL- 4, IL -5, IL-10 , IL-13 , MIP- 1 and TNF- after treatment for both therapies (p>0.05). A significant reduction was observed in IL-6 (p=0.01), IL-12 (p=0.04) and MCP-1 (p=0.02) levels for INT group and in GCS- F levels for SUP (p=0.04) and INT (p=0.01) groups. The levels of IL-2, IL -7, IL-8 , IL-17, GM- CSF and IFN- were not detectable. The INT therapy has a beneficial effect in reducing serum levels of IL-6, IL-12 and MCP-1, in reducing PPD of deep sites and in attachment gain when compared to SUP therapy considering a period of 6 months...

Análise do perfil de expressão gênica das quimiocinas e seus receptores em portadores de estomatite aftosa recorrente / Analysis of gene expression profile of chemokines and their receptors in patients with recurrent aphthous stomatitis

Os aspectos moleculares envolvidos na expressão das estomatites aftosas recorrentes (EAR) vem, de forma crescente, auxiliando a compreensão e o desvendamento das bases etiopatogênicas da doença. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi o de traçar um perfil da expressão de quimiocinas e seus receptores em pacientes portadores de estomatite aftosa recorrente, desde que essas citocinas são responsáveis pelo tráfego de leucócitos e gerenciamento de várias vias de sinalização nas reações inflamatórias, visando contribuir com o entendimento das bases moleculares desta doença. Foram constituídos dois grupos de pacientes; um grupo caso composto por pacientes portadores de EAR, e um grupo controle composto por voluntários saudáveis sem história de EAR. Foram colhidas biópsias de lesões recentes de EAR no grupo caso e fragmentos de mucosa oral normal dos voluntários sadios. Extraiu-se o RNA dessas amostras, constituindo-se dois conjuntos (pools) de material genético: um do grupo caso e outro do grupo controle. Esse material foi utilizado em técnica de PCR-array, em placas contendo 84 genes codificadores de quimiocinas e seus receptores, além de outros genes relacionados. Os resultados mostraram superexpressão de 31 genes e hipoexpressão de outros sete, sendo que entre as quimiocinas avaliadas, 16 mostraram superexpressão e uma hipoexpressão. Entre os receptores, oito se superexpressaram e um mostrou-se hipoexpresso. Todas as quirniocinas superexpressas foram do tipo inflamatório, à exceção de duas (CCL 19, CXCL 13), sendo que as quimiocinas CXCL6, CXCL9, CXCL 10 e CXCL 11 mostraram expressão extremamente elevada. Concluímos que as quimiocinas desempenham papel importante na manifestação das EAR e que o perfil das quimiocinas superexpressas é do tipo inflamatório e associado à reação inflamatória do tipo Th1...

The molecular aspects associated to recurrent aphthous stomatitis (RAS) expression are increasingly aiding our understanding of the etiopathogenesis of this condition. Thus, the objective of this study was to draw a profile on the expression of chemokines and their receptors in patients with recurrent aphthous stomatitis, since these cytokines are responsible for the traffic of leukocytes and managing multiple signaling pathways in inflammatory reactions, aiming to contribute to the understanding of the molecular basis of this disease.Two groups of patients were constituted, a Case group consisting of patients with RAS, and a Control group composed of healthy volunteers with no history of RAS. Biopsies were taken from recent RAS lesions in the case group and fragments of normal oral mucosa of healthy volunteers. RNA was extracted from these samples constituting two sets (pools) of genetic material; one from case group and one from control group. This material was applied in PCR-array plates containing 84 genes encoding chemokines and their receptors, and other related genes. The results showed overexpression of 31 genes and hypoexpression of other seven. Among the chemokines genes evaluated, 16 showed overexpression and one hypoexpression. Among receptors eight were overexpressed and one showed hypoexpression .. Ali but two (CCL 19, CXCL 13) of the overexpressed chemokines were of inflammatory type. The inflammatory chemokines CXCL6, CXCL9, CXCL 10, and CXCL 11 showed extremely high expression .. It was concluded that chemokines play an important role in the manifestation of RAS and that the profile of verexpressed chemokines is of inflammatory type and associated to a Th1 inflammatory reaction...

Variaciones de la temperatura corporal de la interleuquina 6 y de la proteina C reactiva luego de la odontectomia de terceros molares / Changes in body temperature of the interleukin 6 and C-reactive protein after third molar odontectomy

Determinar las variaciones de la temperatura corporal, proteína C reactiva (PCR) y los niveles de Interleuquina 6 (IL-6) luego de la odontectomía de los terceros molares. Se seleccionaron 20 pacientes del Postgrado de Cirugía Bucal de la Facultad de Odontología de la Universidad Central de Venezuela, con indicación de extracción de los terceros molares retenidos y los cuales autorizaron por escrito su participación en el estudio. Los niveles de IL-6 fueron medidos por la prueba de ELISA, utilizando muestras de fluido crevicular gingival tomadas con puntas de papel estéril # 35, a las 0, 24, 48 horas y 7 días. Se realizó el registro de la temperatura corporal a las 0, 24, 48 horas y a los 7 días posteriores a la realización de la cirugía. Adicionalmente, se instruyó a los pacientes para la toma de la temperatura corporal cada 4 horas durante tres días consecutivos. Los niveles séricos de PCR se realizaron al tiempo 0 y a las 48 horas posteriores al acto quirúrgico. Se observó un aumento estadísticamente significativo en los niveles de IL-6, temperatura corporal y PCR luego de la odontectomía de los terceros molares. La elevación de la IL-6 se correlacionó en forma significativa con el incremento en la temperatura corporal y de la proteína C reactiva. La temperatura corporal, la IL-6 y la PCR aumentaron de manera directamente proporcional posterior al acto quirúrgico y en relación al trauma.

To determine variations in core body temperature, C-reactive protein (CRP) and interleukine-6 (IL-6) after surgical removal of third molars. Twenty patients who attended at the Oral Surgery Post grade in the Faculty of Dentistry, Universidad Central de Venezuela, for the extraction of the third molars. Informed consent was obtained from each patient. Samples of gingival crevicular fluid were collected with paper point # 35 at 0; 24 and 48 hours and at seventh day following to surgery, in order to measure IL-6 levels using ELISA test. The core body temperature was recorded at 0; 24; 48 hours and at 7th day after surgery. Additionally, the patients were instructed to register their temperature every 4 hours during three consecutive days. The CRP values were measured at time 0 and 48 hours later. Increase in IL-6, CRP and core body temperature values were observed after surgical extraction of third molars. The elevation of IL-6 was significantly correlated with the increase in CRP and body temperature. The core body temperature, IL-6 and CRP levels increased after surgical removal of third molars and were associated with the tissue damage.

Papel de Caveolina-1 na produção de mediadores inflamatórios / Role of caveolin-1 in the production of inflammatory mediators

A caveolina-1 (Cav-1), uma proteína essencial para a formação de cavéolas, apresenta atividade na modulação da sinalização intracelular. Cav-1 é capaz de interagir com diversas proteínas através de seu domínio CSD (caveolin scaffolding domain) e, em geral, essa interação leva à inibição das proteínas associadas. O peptídeo CSD tem sido utilizado como um mimético de Cav-1 em relação à sua capacidade modulatória sobre a atividade de outras proteínas. Recentemente, tem sido mostrado que Cav-1 é capaz de modular a resposta inflamatória em diversos aspectos. Neste trabalho, examinamos o papel de Cav-1 na regulação da síntese de mediadores inflamatórios por macrófagos. O lipopolissacarídeo (LPS) de E.coli, um protótipo de estímulo inflamatório, foi capaz de induzir a expressão de Cav-1 e Cox-2 em macrófagos peritoneais in vitro. Estas proteínas são induzidas em um curso temporal semelhante, sendo detectadas por Western blot a partir de 3h com níveis de expressão crescentes até 18h. Por imunofluorescência, observamos que Cav-1 e Cox-2 apresentam um padrão de expressão mutualmente exclusivo em macrófagos estimulados com LPS. Mostramos por Western blot que a expressão de Cox-2 é induzida por LPS e que o tratamento com CSD leva à inibição da expressão de Cox-2, mas não de Cox-1. Observamos, também, a redução parcial dos níveis de PGE2 no sobrenadante de macrófagos estimulados com LPS e tratados com CSD. O tratamento com o peptídeo CSD também foi capaz de reduzir os níveis de IL-1beta, IL-6, e IL-12 induzidos por LPS. O LPS induz o aumento da expressão e fosforilação de STAT-1. A fosforilação de STAT-1 foi diminuída após o tratamento com CSD, indicando que Cav-1 modula negativamente a ativação de STAT-1. Estudos posteriores são necessários para complementar os dados obtidos até o momento para esclarecer os mecanismos de modulação da síntese de mediadores inflamatórios por Cav-1. Em conclusão, Cav-1 apresenta uma atividade inibitória sobre a expressão de Cox-2 e produção dos mediadores inflamatórios PGE2, IL1beta, IL-6, e IL-12 em macrófagos estimulados com LPS in vitro. O mecanismo de inibição possivelmente envolve inibição da ativação de STAT-1.

Uso de corticosteróides em cirurgia / Use of corticosteroids in surgery

Introdução: o efeito antinflamatório dosglicocorticóides tem implicações clínicas que interferem de forma decisiva na evolução de pacientes submetidosa procedimentos cirúrgicos. Objetivos: realizar uma revisão sobre o uso adequado de corticosteróides emcirurgia. Métodos: Foram coletados e analisados artigos referentes ao emprego de corticoterapia em pacientescríticos, bem como pacientes submetidos a procedimentos eletivos. Todos os artigos foram extraídos do banco de dados Medline.Discussão: Apesar de seusinúmeros efeitos colaterais, é clara na literatura a participação dos corticosteróides na modulação doprocesso inflamatório sistêmico durante uma situação de estresse. A administração de tais drogas durante oprocedimento cirúrgico deriva do seu emprego prévio em pacientes em sepse e cujo prognóstico sofreuconsiderado impacto após sua indicação em maior escala. Conclusões: Concluímos que o uso de corticosteróides nas doses e intervalos definidos promove benefícios a homeostasia dos pacientes submetidos aprocedimento cirúrgicos, bem como, evolução pósoperatória com menor morbidade .

Background: the anti-inflamatory effect of the glicocorticoids have clinical implication in the evolution of patients that go under surgical procedures. Objective: Review the appropriate use of glucocorticoids in surgery.Methods: articles focused in corticotherapy in critically illpatients as well as corticotherapy in patients that go under elective procedures were selected and analyzed. All the articles were selected from Medline data base. Discussion:Despite of its large number of collateral effect, it’s well defined in the literature the use of corticosteroids in themodulation of the systemic inflammatory process along a situation of stress. The administration of this drugs alongthe surgical procedure comes from its usage in patients with sepsis which prognosis suffered important impact after its indication in large scale. Conclusions: we concluded that the use of corticosteroids in doses and defined period of time has benefits in the homeo stasis of patients submitted to surgical procedures as well as a less morbidityin the postoperative time .

Cytokine detention at the site of Leishmania (Leishmania)Amazonensis subcutaneous inoculation in mice depleted of Natural Killer cells

Camundongos BALB / c depletados e não depletados em células Natural Killer (NK) foram infectados subcutaneamente com 107 promastigotas de Leishmania (Leishmania) amazonensis em fase estacionária de crescimento e amostras foram colhidas às 24 horas e 7 dias de infecção. Nos camundongos depletados em células NK, a atividade citotóxica NK de células esplênicas estava diminuída aos 7 dias de infecção e mais parasitos foram encontrados na lesão. Populações de células NK foram analisadas por imuno-histoquímica em cortes congelados de baço. Foi observado aumento na expressão de células NK1.l + e diminuição na expressão do antígeno NK5E6+ nos animais depletados em células NK comparados aos camundongos não depletados. A presença de IFN-g, IL-12 e IL-4, analisada por imunohistoquimica no sítio de inoculação dos parasitos, mostrou que maior quantidade de citocinas foram detectadas nos camundongos depletados em células NK às 24 horas e 7 dias depois da infecção. Nos camundongos não depletados, havia pequenas quantidades de IL-12 às 24 horas e de IL-4 aos 7 dias de infecção. Estes dados sugerem que a depleção de células NK por 90Sr resulta em aumento de parasitismo na lesão. O aumento na expressão de células NK1.1 +, as quais produzem principalmente IL-4, pode representar um dos mecanismos que colaborariam para a progressão da infecção.

Cytokine delivery and tissue engineering

Tissue engineering has been applied to various tissues, and particularly significant progress has been made in the areas of skin, cartilage, and bone regeneration. Inclusion of bioactive factors into the synthetic scaffolds has been suggested as one of the possible tissue engineering strategies. The growth factors are polypeptides that transmit signals to modulate cellular activities. They have short half-lives, for example, platelet-derived growth factor (PDGF), isolated from platelets, has a half life of less than 2 minutes when injected intravenously. Extended biological activity and the controlled release of growth factor are achieved by incorporating growth factor into the polymeric device. This review will focus on growth factor delivery for tissue engineering. Particular examples will be given whereby growth factors are delivered from a tissue-engineered device to facilitate wound healing and tissue repair.

Concentracao serica de citocinas no espectro das formas clinicas da hanseniase / ?

Hanseniase caracteriza-se por apresentar amplo espectro de manifestacoes clinicas correlacionadas as alteracoes imunologicas, localizando em um extremo acentuada imnossupressao (forma virchowiana) e, no extremo oposto o polo de exacerbacao imunologica (forma tuberculoide). Entre estes polos situam-se formas instaveis (dimorfa) que podem adquirir caracteristicas supressoras (dimorfa virchowiana) ou de reatividade (dimorfa tuberculoide). A avaliacao da capacidade de resposta imune tem contribuido para entendimento da fisiopatologia da doenca. Um parametro que pode espelhar a pontencialidade imunologica e a quantificacao de citocinas que sao mediadores celulares responsaveis pela modulacao da resposta imune celular